Az immár 10 éve elérhető új vagy más néven nem K-vitamin-antagonista típusú orális antikoagulánsok jelentős áttörést hoztak a nem valvuláris pitvarfibrilláció stroke-prevenciójában. A jelenlegi terápiás ajánlások randomizált klinikai vizsgálatok kedvező eredményein alapulnak. Áttekintésünkben arra a kérdésre keressük a választ, hogy a NOAK-okkal végzett mérföldkővizsgálatokban kimutatott, warfarinhoz képest kedvezőbb thromboemboliás, illetve vérzéskockázat, valamint csökkent összmortalitás a való életben is igazolható-e.

A való életből származó adatok előnyei és korlátai

A randomizált klinikai vizsgálatok (randomized clinical trials=RCT) és a való életből származó adatok (real-world data=RWD) kiegészítik egymást a terápiás döntéshozatal során. Mivel az RCT-k magas szintű evidenciákat kínálnak kontrollált, randomizált és így torzítatlan − de sokszor szűk − betegcsoportokon, gyakran képezik a hatósági engedélyek és terápiás irányelvek alapját. Az RWD-k eredményei ezzel szemben könnyebben általánosíthatóak, hiszen a valós klinikai gyakorlatot reprezentálják, szélesebb körű betegpopulációra vonatkozó információkat nyújtanak, amelyek felhasználhatók a terápiás döntések támogatására, és lehetővé teszik számunkra, hogy megválaszoljuk azokat a kérdéseket is, amelyekre az RCT-k nem adtak választ.

Fontos azonban tisztában lennünk az RCT-khez viszonyított relatív erősségeikkel és korlátaikkal. Erősségeik közé sorolhatjuk, hogy a hatásosságot és biztonságosságot a valós klinikai gyakorlat körülményei között tesztelik, adatbázisaik jellemzően nagy, nem szelektált betegpopulációkat ölelnek fel, így az RCT-kben részt nem vevő alcsoportok is képviseltek, általában a végpontok szélesebb köre érhető el, és az utánkövetés is gyakran hosszabb távra vonatkozik. Korlátaik között kell említenünk, hogy a nem randomizált terápiaallokáció torzíthatja az eredményeket (pl. egy adott kezelést már az eleve súlyosabb betegek kapják) és ezeket a zavaró hatásokat teljesen sohasem lehet kiküszöbölni, így az okok-okozati összefüggések meghatározására alapvetően nem alkalmasak. Sokszor számolnunk kell a való életben gyakrabban előforduló kódolási hibákkal, hiányzó adatokkal, sokszor nincs megfelelő kontrollcsoport, vagy ha van is, annak tulajdonságai eltérhetnek a vizsgálati csoport betegeiétől.

A randomizáció hiánya miatt tehát szigorú statisztikai elemzéseket kell alkalmazni a valós klinikai gyakorlaton alapuló vizsgálatok minőségének biztosítása érdekében. Az RWD-kben jelen lévő potenciális torzítások korrekciójára számos módszert dolgoztak ki. Egyik ilyen, a propensity score alapján történő párosítás, melynek segítségével randomizáció imitálható olyan obszervációs vizsgálatokban, ahol a betegcsoportok tulajdonságaiban különbség van. Segítségével összehasonlíthatóak azok a betegek, akiknél kiindulási paramétereik alapján hasonló volt annak a valószínűsége (propensity score), hogy ugyanazt a kezelést kapják, de eltérő kezelést kaptak. Különbségek lehetnek a követési időszak hosszában is az egyes csoportok között, melyet adatpáronkénti cenzorálással lehet például korrigálni. Érzékenységi analízissel pedig javíthatjuk a szelekciós torzítás hatását, amennyiben preferenciális betegbevonás történt az egyes alcsoportokba.

Az NOAC-ok hatásosságát/biztonságosságát támogató legnagyobb RWD-k

A következőkben áttekintünk néhány fontosabb, való életből származó obszervációs vizsgálatot, melyekben a nem K-vitamin-antagonista típusú orális antikoagulánsokat (NOAK-okat) egymással, ill. K-vitamin-antagonistával hasonlították össze. Ezeket földrajzi eloszlás, illetve a vizsgálat finanszírozása alapján is csoportosíthatjuk (1. ábra). Ez utóbbi alapján megkülönböztethetőek a független munkacsoportok által végzett vizsgálatok, a felügyeleti hatóságok által szponzorált vizsgálatok, valamint a gyógyszeripar által támogatott tanulmányok. Áttekintésünkben arra a kérdésre keressük a választ, hogy a NOAK-okkal végzett mérföldkővizsgálatokban kimutatott, warfarinhoz képest kedvezőbb stroke/szisztémás embolizáció (SZE), ill. súlyos vérzéskockázat, valamint csökkent összmortalitás (1) a való életben is igazolódott-e.

A NOAK hatékonyságát/biztonságosságát vizsgáló nagyobb RWD vizsgálatok a világ különböző részeiről

Az egyik legnagyobb – BMS/Pfizer által – szponzorált RWD vizsgálat az ARISTOPHANES tanulmány volt, melyben több mint 430 ezer, az USA-ból beválogatott, nem valvuláris pitvarfibrillációban szenvedő beteg adatait elemezték propensity score párosítással (2). A NOAK-ok alkalmazása (apixaban n=100 977; dabigatran n=36 990; rivaroxaban n=125 068) egységesen a stroke/SZE alacsonyabb gyakoriságával járt együtt a warfarinhoz képest. Az összes vizsgált NOAK esetében alacsonyabb volt a hemorrhagiás stroke aránya, míg az apixabant és rivaroxabant szedő betegeknél alacsonyabb az ischaemiás stroke aránya a warfarinhoz képest. A súlyos vérzés változó gyakoriságot mutatott: az apixaban és a dabigatran esetében alacsonyabb, a rivaroxaban esetében magasabb volt a major vérzések aránya a warfarinhoz képest. A 3 NOAK-ot egymással is összehasonlították betegpárok generálásával, melynek során az apixaban alkalmazása a stroke/SZE és a súlyos vérzés alacsonyabb kockázatával járt együtt a dabigatranhoz és a rivaroxabanhoz képest. Fontos még kiemelni, hogy az összes NOAK alacsonyabb mortalitással járt a warfarinnal végzett összehasonlításban.

Hasonló nagyságú (n=448 944), de nem gyógyszergyártó, hanem az FDA által szponzorált real-world vizsgálatot is végeztek az USA-ban, melynek eredményeit 2019-ben publikálták Graham és mtsai (3). Ennek során olyan 65 évnél idősebb betegeket vontak be, akiknél nem valvuláris pitvarfibrilláció miatt, újonnan orális antikoaguláns (OAK) kezelést vezettek be. A vizsgálatban a NOAK-ok (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) a warfarinnál kedvezőbb haszon-kockázat profilt mutattak. A NOAK-használókon belül az apixaban és a dabigatran társult valamivel kedvezőbb haszon-kockázat profillal, melyet a szerzők a rivaroxaban napi egyszeri adagolásával hoztak összefüggésbe. Az összmortalitás tekintetében pedig szignifikáns, 19−34%-os rizikócsökkenés volt igazolható, mely egyértelműen kedvezőbbnek mutatkozott a mérföldkővizsgálatokban tapasztalt 11–15%-os kockázatcsökkenéshez képest (1).

A Harvardi Orvostudományi Egyetem egyik legnagyobb, nemzetközileg elismert központi oktató kórháza, a Brigham and Women’s Hospital − független vizsgálóként − 2012 és 2019 között újonnan apixabanra vagy rivaroxabanra beállított betegek összehasonlító vizsgálatát végezte el 99 878 páciens bevonásával (4). Az ischaemiás stroke vagy SZE előfordulási aránya 6,6/1000 személyév volt az apixabant szedő felnőtteknél, szemben a rivaroxabant szedő betegeknél tapasztalt 8,0/1000 személyév gyakorisággal. A gyomor-bél rendszeri vagy koponyaűri vérzés is ritkábban fordult elő apixabannál, mint rivaroxabannál.

Érdemes említeni még egy nagy európai vizsgálat eredményét is (n=61 205), melyben nem warfarint, hanem a hazai orvosok által gyakrabban alkalmazott acenokumarolhoz hasonló, fenprokumon nevű K-vitamin-antagonistát alkalmaztak kontrollként (5). A németországi real-world adatokat összegző CARBOS-E vizsgálatban a kiindulási klinikai paraméterekre végzett statisztikai korrekciót követően mindhárom vizsgált NOAK (apixaban, dabigatran, rivaroxaban) esetében szignifikánsan alacsonyabb volt a stroke/SE kockázata a fenprokumonhoz képest. Az apixaban és a dabigatran alacsonyabb vérzési kockázattal is járt, míg a vérzéses kockázat hasonló volt a rivaroxaban és a fenprokumon esetében.

A real-world NOAK vizsgálatok metaanalízisei

Ahogy a fentiekből is látható, a NOAK-okkal végzett mérföldkővizsgálatok óta számos obszervációs vizsgálat is megjelent. Ilyen esetekben végzünk az evidenciák statisztikai összegzésére metaanalíziseket. Az ún. „network” metaanalízis több különböző kezelés egyidejű összehasonlítását is lehetővé teszi egyetlen elemzésen belül, a közvetett és közvetlen összehasonlító vizsgálatok kombinációjával. Deitelzweig et al. 2018-ban publikált, OAK-ok alkalmazása kapcsán, a való életben megfigyelt major vérzésekre fókuszáló network metaanalízisében 9 NOAK vs. warfarin és 4 NOAK vs. NOAK tanulmány adatait dolgozták fel (6). Az apixaban szignifikánsan alacsonyabb súlyos vérzési kockázattal járt, mint más OAK-ok; a dabigatran szignifikánsan alacsonyabb vérzéskockázattal járt, mint a warfarin és a rivaroxaban; a rivaroxaban pedig statisztikailag nem különbözött a warfarintól vérzéses rizikó tekintetében.

A fenti publikáción túl a témában további 3 metaanalízis jelent meg, sőt egy, a metaanalízisek eredményeit összegző szisztematikus review tanulmány is. Ez utóbbiban megállapításra került, hogy a NOAK-ok a hatásosság szempontjából egységesen kedvezőbbek a K-vitamin-antagonistákkal szemben, jóllehet a súlyos vérzések szempontjából, az apixaban valószínűleg alacsonyabb kockázattal jár a dabigatrannal vagy a rivaroxabannal összehasonlítva (7).

Ezen a ponton természetesen újra hangsúlyozni kell, hogy az obszervációs vizsgálatokból származó, alapvetően indirekt NOAK vs. NOAK összehasonlítások csak hipotézisek alapjául szolgálhatnak, eredményeiket óvatosan kell értelmezni, és meg kell erősíteni randomizált tanulmányokkal, mint például a már jelenleg is zajló tajvani DARING-AF vagy a dán DANNOAC-AF vizsgálat. Megemlítendő az is, hogy az edoxaban tekintetében jelenleg szintén igen kevés real-world adattal rendelkezünk.

Összefoglalás

Az való életből származó klinikai adatok lehetővé teszik annak megítélését, hogy a randomizált vizsgálatok eredményei tükröződnek-e a való élet betegpopulációiban, jóllehet szigorú statisztikai elemzéseket kell alkalmazni azok minőségének biztosítására. A fontosabb RWD vizsgálatok a NOAK-ok nem valvuláris pitvarfibrillációban történő alkalmazásáról alátámasztják az RCT-k eredményeit, igazolva azok K-vitamin-antagonistákhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát. A NOAK-ok klinikai hatásossága hasonló, bár felmerül, hogy az apixaban alkalmazása alacsonyabb vérzéses kockázattal járhat. A RWD-k eredménye alapján azonban bármelyik NOAK alkalmazása kedvezőbb hosszú távú túléléssel jár K-vitamin-antagonistákhoz képest. Jelenleg közvetlen összehasonlító vizsgálatok a NOAK-ok összehasonlítására még nem jelentek meg; így a rendelkezésre álló adatokat óvatosan kell értelmezni.

IRODALOM

Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383(9921):955-962.
Lip GYH, Keshishian A, Li X et al. Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants Among Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients (published correction appears in Stroke. 2020;51(2):e44) (published correction appears in Stroke. 2020;51(4):e71). Stroke. 2018;49(12):2933-2944.
Graham DJ, Baro E, Zhang R et al. Comparative Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Older Medicare Patients Treated with Oral Anticoagulants for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Med. 2019;132(5):596-604.e11.
Fralick M, Colacci M, Schneeweiss S et al. Effectiveness and Safety of Apixaban Compared With Rivaroxaban for Patients With Atrial Fibrillation in Routine Practice: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2020;172(7):463-473.
Hohnloser SH, Basic E, Hohmann C et al. Effectiveness and Safety of Non-Vitamin K Oral Anticoagulants in Comparison to Phenprocoumon: Data from 61,000 Patients with Atrial Fibrillation. Thromb Haemost. 2018;118(3):526-538.
Deitelzweig S, Farmer C, Luo X et al. Comparison of major bleeding risk in patients with non-valvular atrial fibrillation receiving direct oral anticoagulants in the real-world setting: a network meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2018;34(3):487-498.
Raschi E, Bianchin M, Gatti M et al. Comparative Effectiveness and Safety of Direct Oral Anticoagulants: Overview of Systematic Reviews. Drug Saf. 2019;42(12):1409-1422.

Dr. Vámos Máté, Szegedi Tudományegyetem, Belgyógyászati Klinika, Elektrofiziológiai Részleg
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)