Közös pont az Alzheimer-kórban szenvedôk agyában megfigyelt, három legjelentősebb neuropatológiai eltérés az intracelluláris neurofibrillaris rostok, amelyek fő alkotója a hiperfoszforilált τ-fehérje; az extracelluláris amiloid depozitok (plakkok), amelyek amiloid β-ból állnak; illetve az igen kiterjedt neuronalis sejtpusztulás, amely elsősorban a hippocampust és a cerebralis cortexet érinti. Az intenzív neuronalis sejtpusztulás hátterében valószínűleg az Alzheimer-kórban jelentkező mitochondrialis diszfunkció áll. A betegség tisztázatlan patogenezisén túl további kérdésként merül fel, hogy a megfigyelt karakterisztikus neuropatológiai jelenségek okok vagy maguk is csak okozatok.

Ismeretlen patogenezis

Az Alzheimer-kór progresszív kognitív hanyatlással jellemezhető neurodegeneratív rendellenesség, amely a mindennapi aktivitás jelentős mértékű visszafejlődésével és a viselkedés megváltozásával, zavarával jár együtt. A már említett gyakori előfordulása ellenére sajnos mind a mai napig egyértelműen nem ismert a patogenezise, illetve nem rendelkezünk hatásos neuroprotektív terápiás eszközzel.

Az Alzheimer-kór mindössze 5%-a a familiáris, autoszomális domináns módon öröklődő forma. Az esetek jelentős részét a sporadikus csoport adja, amely eredete ismeretlen. Közös pont az Alzheimer-kórban szenvedők agyában megfigyelt három legjelentősebb neuropatológiai eltérés:

1. Az intracelluláris neurofibrillaris rostok, amelyek főleg abnormálisan párosodott helicalis filamentumokból állnak. A filamentumok fő alkotója a hiperfoszforilált τ-fehérje.

2. Az extracelluláris amiloid depozitok (plakkok), amelyek amiloid β-ból (A β) állnak.

3. Az igen kiterjedt neuronalis sejtpusztulás, amely elsősorban a hippocampust és a cerebralis cortexet
érinti.

Az amiloid kaszkád hipotézis

Az amiloid kaszkád hipotézis értelmében, a túlzott mértékû A β-produkció, illetve annak csökkent mértékű lebontása miatt felszaporodó A β lehet felelős az Alzheimer-kórral járó elváltozásoknak és végső soron magának a kórnak a kialakulásáért. Az amiloid fehérjék általában β-redőbe hajtogatott fehérjéket tartalmaznak. A név eredete is erre vezethető vissza, a plakkok fő β-redőbe hajtogatott komponensét meghatározása után β-amiloidnak vagy A β-nak nevezték el.

Az A β egy hosszabb fehérje, az amiloid prekurzor protein (APP) hasítása során képződik, amely a 21-es kromoszómán kódolt. Így nem meglepő, hogy Down-szindrómás betegek esetében az APP túltermelése, korai öregedés és fokozott mértékben előforduló Alzheimer-kór figyelhető meg. A hipotézis értelmében az intakt, mutáns APP nem elegendő a folyamatok beindításához, hanem az APP mutációja következtében kialakuló, emelkedett A β-szint indítja el a kaszkádot. Az A β tehát az APP 40–42 aminosav hosszú hasítási terméke, amely a β- és γ-szekretázok működése révén képződik az APP amino- és karboxiterminálisának hasítása révén. 

Az amiloid kaszkád hipotézis alapját a ritka autoszomális domináns módon öröklődő, APP-mutációt hordozó családokkal kapcsolatos megfigyelések adták. Később ezeket extrapolálták a nem autoszomális domináns módon öröklődő idős- és nem időskori Alzheimer-kórra. Ebben a betegcsoportban, azonban nem lehetett APP-mutációt vagy polimorfizmust kimutatni. Mindez arra utal, hogy más, olyan génekben fordulhatnak elő mutációk, amelyek közvetlenül az APP-hasításért vagy az A β lebontásáért felelnek, így okozva az A β feldúsulását. Számos megfigyelés utal arra, hogy kapcsolat van az A β és más Alzheimer- kórban megfigyelt jelenség között. Igen valószínű, hogy az A β-változásokat. A β-túltermelő transzgén egerek esetében pedig szinaptikus károsodásokat lehetett megfigyelni.

Az A β két folyamatra is hatást gyakorolt:

1. elősegítette a reaktív oxigénvegyületek (ROS) termelését;

2. A β-val kezelt izolált mitochondriumok, illetve sejtek, valamint APP-mutáció következtében A β-t túltermelő transzgén egerek esetében a mitochondrialis elektrontranszferlánc citokróm C oxidáz (COX) enzime csökkent működést mutatott, illetve további mitochondrialis elektrontranszferlánc-zavarokról számoltak be.

Az A β Alzheimer-kórban betöltött élettani szerepe azonban mind a mai napig nem teljesen egyértelmű. Többszörösen bizonyított tényként kezelhetjük azokat a megfigyeléseket, amelyek szerint évekig, sőt évtizedekig fennállhat az agyban az amyloidosis bármilyen következményes klinikai tünet vagy neurodegeneráció nélkül.

Mindezek arra utalnak, ha az A β hozzá is járul az Alzheimer-kór kialakulásához, önmagában nem elegendő, hogy az teljes mértékben kiteljesedjék. Ezenkívül arra a kérdésre sem tudunk jelenleg választ adni, hogy miért következik be változás az A β-termelődésben vagy -eltávolításban. Mindezek a kérdések alapján logikusnak tűnik a feltételezés, mely szerint mind az APP-hasítás, mind az A β további kezelése, eltávolítása magasabb szintű kontroll alatt áll. Amennyiben viszont ez a feltevés helytálló, akkor semmiképpen sem nevezhetjük az A β-felhalmozódást az Alzheimer-kór elsôdleges kiváltó tényezôjének!

Forrás: eLitMed.hu